Współczynnik krzepnięcia 5 (F5). Identyfikacja mutacji G1691A (Arg506Gln)

Marker jest związany z opornością na działanie aktywowanego białka C układu krzepnięcia krwi (mutacja Leiden). Zbadano, aby zidentyfikować genetyczne predyspozycje do zakrzepicy z zatorami, zakrzepicy, stanu przedrzucawkowego, powikłań zakrzepowo-zatorowych w czasie ciąży, udaru niedokrwiennego. Ma wartość prognostyczną podczas przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej.

Reakcja łańcuchowa polimerazy w czasie rzeczywistym.

Jaki biomateriał można wykorzystać do badań?

Krew żylna, nabłonek policzkowy (policzkowy).

Jak prawidłowo przygotować się do badania?

Nie jest wymagane specjalne szkolenie.

Lokalizacja genu na chromosomie - 1q24.2

Gen F5 koduje czynnik krzepnięcia V (czynnik Leiden), główne białko osocza, które reguluje krzepnięcie krwi (krzepnięcie), działając jako kofaktor w konwersji protrombiny do trombiny przez czynnik F10.

Marker genetyczny F5 G1691A

Mutacja genu F5 przejawia się w zamianie guaniny (G) na adeninę (A) w pozycji 1691 i jest oznaczona jako marker genetyczny G1691A (synonimy: czynnik V Leiden, mutacja Leiden, mutacja Leiden). W konsekwencji zmieniają się właściwości biochemiczne enzymu, w którym aminokwas argininę zostaje zastąpiony glutaminą..

G1691A - substytucja guaniny (G) adeniną (A) w pozycji 1691 sekwencji DNA kodującej białko F5.

Arg506Gln - podstawienie aminokwasu argininy za glutaminę w sekwencji aminokwasowej białka F5.

Możliwe genotypy

  • G / G
  • A / G
  • A / A

Występowanie w populacji

Częstość alleli A wynosi od 1 do 8% w różnych populacjach.

Skojarzenie markera z chorobami

  • Choroba zakrzepowo-zatorowa
  • Zakrzepica
  • Stan przedrzucawkowy
  • Powikłania zakrzepowo-zatorowe w ciąży
  • Udar niedokrwienny
  • Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych podczas stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej

Ogólne informacje o badaniu

System hemostazy to połączenie procesów biochemicznych, które zapewniają płynny stan krwi, utrzymują jej normalne właściwości reologiczne (lepkość), zapobiegają i zatrzymują krwawienie. Zawiera czynniki krzepnięcia, naturalne antykoagulanty i fibrynolityczne układy krwi. Zwykle zachodzące w nim procesy są zrównoważone, co zapewnia płynny stan krwi. Zmiana tej równowagi spowodowana czynnikami wewnętrznymi lub zewnętrznymi może zwiększyć ryzyko krwawienia i zakrzepicy, czyli trombofilii.

Dziedziczna trombofilia (patologia powodująca zwiększoną skłonność do zakrzepicy) jest jedną z najczęstszych chorób genetycznych. Często pozostaje nierozpoznana i zwykle objawia się w postaci zakrzepicy żył głębokich i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Zaburzenia krzepnięcia krwi w trombofilii dziedzicznej są w większości przypadków spowodowane zmianami w genach czynników krzepnięcia II i V związanych ze znanymi markerami genetycznymi (F2 G20210A, F5 G1691A). Odgrywają ważną rolę w rozwoju trombofilii i chorób towarzyszących..

Gen F5 koduje czynnik krzepnięcia V, białko osocza, które stale krąży w nieaktywnej postaci we krwi. Jego aktywację prowadzi białko - trombina (F2), które za pomocą jonów wapnia łączy ciężkie i lekkie łańcuchy czynnika V. Aktywowany czynnik V (Vа) jest głównym białkiem regulującym krzepnięcie krwi (krzepnięcie), działając jako kofaktor w przemianie protrombiny w trombinę współczynnik F10.

Podstawienie adeniny za guaninę w genie F5 w pozycji 1691 powoduje zamianę aminokwasu argininy na glutaminę w cząsteczce białka F5 w pozycji 506. Jest to jeden z trzech regionów czynnika V, w którym jest rozszczepiany przez naturalny antykoagulant, aktywowane białko C. Przy takiej zmianie w genie czynnika V (mutacja Leiden) ryzyko zakrzepów jest znacznie zwiększone ze względu na brak możliwości negatywnej regulacji enzymu. Mutacja w genie F5 jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, więc efekt patologiczny jest realizowany nawet w przypadku obecności jednej kopii uszkodzonego genu.

Manifestacja trombofilnych mutacji genetycznych zależy również od wieku, czynników środowiskowych i obecności innych mutacji. U nosicieli allelu predysponującego do trombofilii choroba może wystąpić dopiero po ekspozycji na czynniki prowokujące, takie jak ciąża, przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, hormonalna terapia zastępcza, długotrwałe unieruchomienie, palenie..

Wraz ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy dziedziczna trombofilia może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań położniczych i ginekologicznych (nawracające poronienia, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, gestoza itp.).

Według badań Gerhardta i wsp. (2000) wśród kobiet w ciąży z historią żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej częstość występowania czynnika V Leiden wynosiła 43,7%, w porównaniu z 7,7% wśród zdrowych kobiet.

Ryzyko zakrzepicy wzrasta wraz z nosicielstwem w stawie mutacji w genie F5 i markerze genetycznym MTHFR (C677T), a także w obecności mutacji 20210G w genie protrombiny. Te kombinacje zwiększają ryzyko wczesnej trombofilii i przyczyniają się do cięższej zakrzepicy..

W badaniach Casasa i wsp. (2004) wykazali powiązanie obecności mutacji Leiden z udarem niedokrwiennym.

Z drugiej strony mutacja Leiden może być korzystna z ewolucyjnego punktu widzenia. Dzieje się tak, ponieważ kobiety, które są nosicielami tej mutacji, mają tę zaletę, że zmniejszają ryzyko krwawienia podczas porodu. Zatem wysokie rozpowszechnienie potencjalnie szkodliwej mutacji w populacji ogólnej może być wynikiem selekcji ewolucyjnej..

Terminowe rozpoznanie genetycznej predyspozycji do zwiększonego krzepnięcia krwi i wczesne środki zapobiegawcze i / lub terapeutyczne pomogą uniknąć poważnych konsekwencji dla układu sercowo-naczyniowego i związanych z nim poważnych chorób. Ponadto zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym jest ważne dla bezpiecznego przebiegu ciąży z wrodzoną trombofilią..

  • G / G - genotyp, który nie predysponuje do zwiększonego krzepnięcia krwi
  • G / A - genotyp predysponujący do zwiększonego krzepnięcia krwi, w postaci heterozygotycznej
  • A / A - genotyp predysponujący do zwiększonego krzepnięcia krwi, w postaci homozygotycznej

Interpretacja wyników badań powinna być przeprowadzona przez lekarza w połączeniu z innymi danymi genetycznymi, anamnestycznymi, klinicznymi i laboratoryjnymi..

Badanie zaleca się wykonywać w kompleksach:

Mutacja Leiden i ciąża

Choroby zakrzepowe w położnictwie są jedną z ważnych przyczyn poronień i niewydolności płodu. Trombofilia to zwiększona skłonność organizmu ludzkiego do tworzenia się skrzepów krwi. Może być nabyty i dziedziczny (wrodzony). Objawy choroby u nosicieli genetycznych mutacji zakrzepowych w dużej mierze zależą od wieku, płci, czynników środowiskowych i innych mutacji. Nosiciele allelu choroby mogą nie mieć żadnych klinicznych objawów choroby do czasu pojawienia się czynników zewnętrznych. Do tych ostatnich należą: ciąża, okres poporodowy, unieruchomienie, operacja, urazy, guzy, przyjmowanie leków hormonalnych w celu antykoncepcji lub terapii substytucyjnej.

Mutacja czynnika V stała się najczęstszą genetyczną przyczyną trombofilii w populacji europejskiej. Po raz pierwszy został zidentyfikowany i opisany przez grupę naukowców pracujących w mieście Leiden (Holandia). Stąd wzięła swoją nazwę - „Leiden mutation”. Stało się to w 1993 roku. Mutacja Leiden genu czynnika krzepnięcia V charakteryzuje się zastąpieniem nukleotydu adeniny nukleotydem w pozycji 1691 przez nukleotyd guaninę w pozycji 1691. Prowadzi to do zastąpienia aminokwasu argininy aminokwasem glutaminą w pozycji 506 w łańcuchu białkowym, który jest produktem tego genu. Przy takiej substytucji czynnik V nie jest rozszczepiany przez naturalne białko antykoagulacyjne C w pozycji 506, jak to zwykle czyni, ale staje się odporny na jego działanie. Czynnik V jest oporny na białko C. Ten stan nazywa się opornością na APC. W wyniku tej oporności we krwi wzrasta stężenie czynnika V układu krzepnięcia, co prowadzi do zakrzepicy..

W przypadku mutacji czynnika V istnieje ryzyko zakrzepicy w ciągu całego życia, które jest prawie 8-krotnie wyższe niż bez mutacji, a przy nosicielach homozygotycznych prawie 90 razy. Zakrzepica rozwija się w obecności dodatkowych czynników ryzyka: ciąży, przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, podwyższonego poziomu homocysteiny, mutacji genów MTHFR i protrombiny, przeciwciał antyfosfolipidowych. Należy zauważyć, że sama homocysteinemia prowadzi do rozwoju oporności na APC, więc ta kombinacja staje się szczególnie niebezpieczna. Ponadto połączenie mutacji Leiden z mutacją genu protrombiny G20210A jest częstsze niż można by oczekiwać na podstawie losowego rozkładu. Wszystko to wskazuje na znaczenie dostatecznie pełnego badania pacjenta z podejrzeniem stanu zakrzepowego. Obecność mutacji Leiden zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia szeregu powikłań ciąży: poronienie wczesne (ryzyko zwiększa się 3-krotnie), opóźnienie rozwoju płodu, późna toksyna (gestoza), niewydolność łożyska. Najczęściej kobiety z mutacją Leiden mają zakrzepicę w łożysku, co jest przyczyną zwiększonego ryzyka wystąpienia wszystkich powyższych powikłań. Jednym z najniebezpieczniejszych powikłań hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest zakrzepica i choroba zakrzepowo-zatorowa. Okazało się, że wiele kobiet z takimi powikłaniami jest heterozygotycznymi nosicielkami mutacji Leiden. Podczas przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych ryzyko zakrzepicy wzrasta 6-9 razy. Jeśli pacjent ma mutację Leiden, ryzyko zakrzepicy podczas przyjmowania środków antykoncepcyjnych wzrasta 30-50 razy. Dlatego konieczne jest badanie przesiewowe na obecność mutacji Leiden u wszystkich kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne lub zamierzających je przyjąć..

Zakrzepica jest jednym z najpoważniejszych powikłań okresu pooperacyjnego. Zwolennicy nowej genetyki (genomiki) sugerują przebadanie wszystkich pacjentek przygotowujących się do poważnych operacji na obecność mutacji Leiden (włókniaki macicy, cięcie cesarskie, torbiele jajników itp.).

Badanie mające na celu identyfikację przyczyn trombofilii jest konieczne w przypadkach, gdy wystąpiły:


wywiad rodzinny dotyczący choroby zakrzepowo-zatorowej u krewnych w wieku poniżej 40 lat;

wiarygodne epizody zakrzepicy żylnej i / lub tętniczej przed 40 rokiem życia;

nawracająca zakrzepica u pacjenta i najbliższej rodziny;

powikłania zakrzepowo-zatorowe w czasie ciąży i po porodzie przy stosowaniu antykoncepcji hormonalnej;

powtarzająca się utrata ciąży, poród martwy, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, przerwanie łożyska;

wczesny początek stanu przedrzucawkowego, zespół HELP.

Zapobieganie rozwojowi tych powikłań polega na powołaniu aspiryny, która rozpoczyna się jeszcze przed zajściem w ciążę, oraz leków LMWH. To leczenie jest bezpieczne dla płodu i może radykalnie zmniejszyć prawdopodobieństwo niekorzystnego wyniku ciąży..

Mutacja Leiden

Mutacja Leiden to zmiana w jednym lub dwóch (hetero-, homozygotycznych) regionach genu kodującego aktywność czynnika krzepnięcia V, proakceleryny. W efekcie F5 uodparnia się na działanie białka C - naturalnego antykoagulantu, zaburzone zostają mechanizmy przeciwzakrzepowe krwi, a organizm jest w ciągłej gotowości zakrzepowej.

Mutacja Leiden jest najczęstszą przyczyną dziedzicznej skłonności do zakrzepicy, zawałów serca, udarów i powikłań położniczych u rasy białej. Nazwa Patology pochodzi od miasta Leiden (Holandia), gdzie po raz pierwszy opisano mechanizm jej występowania.

Dlaczego właśnie dowiedziałeś się o mutacji Leiden?

Niewrażliwość na białko C u kilku członków tej samej rodziny została po raz pierwszy zidentyfikowana przez szwedzkiego naukowca B. Dahlbecka w 1993 r. I opisana szczegółowo przez holenderskiego profesora R. Bertina w 1994 r. Odkrycie to wpłynęło na dostosowanie diagnozy zaburzeń hemostazy i powikłań położniczych - obecnie lekarze kojarzą każdy przypadek zakrzepicy lub patologii ciąży w historii z możliwą trombofilią. Według ostatnich badań polimorfizm genu F5 jest główną przyczyną trombofilii genetycznej u 5-8% światowej populacji. Jego rozpowszechnienie jest zróżnicowane w zależności od regionu: sięga 15% wśród mieszkańców Grecji, Szwecji, Libanu i praktycznie nie występuje w Afryce, Azji, Grenlandii i niektórych regionach Ameryki Północnej.

Co to jest czynnik V.

F5, proakceleryna, czynnik Leiden to cząsteczka białka, B-globulina, która powstaje w ludzkiej wątrobie, krąży we krwi i bierze udział w kaskadzie krzepnięcia.

Dzięki F5 czynnik 10 przyczepia się do płytek krwi i aktywuje protrombinę. Ponadto proakceleryna odgrywa ważną rolę w inaktywacji kompleksu protrombinazy: normalnie cząsteczka czynnika V jest niszczona przez białko C, po czym kompleks protrombinazy ulega rozkładowi.

Jak mutacja Leiden wpływa na skrzepy krwi

W przypadku mutacji Leiden w komórce DNA kodującego czynnik 5, białkowy nukleotyd guanina jest zastępowany adeniną w pozycji 1691 (G1691A). Kolejność aminokwasów w „gotowych” zmianach F5 - w pozycji 506 glutamina zastępuje argininę.

W rezultacie jedno z 3 miejsc rozszczepienia czynnika V zostaje uszkodzone i traci on wrażliwość na działanie naturalnego antykoagulantu - białka C. Działanie F5 trwa dłużej niż zwykle, co powoduje niepotrzebną lepkość krwi. Złożony system protrombinazy zostaje przerwany, uwalnia się więcej trombiny i zwiększa się ryzyko zakrzepicy.

Prawdopodobieństwo wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego wzrasta wraz z wiekiem oraz gdy Leiden łączy się z mutacjami innych genów hemostazy - protrombiny, białek C i S.W rozwoju zakrzepicy u nosicieli polimorfizmu czynnika V wpływa szereg innych czynników: ciąża, przyjmowanie hormonów, klimakterium, urazy, choroby zakaźne operacje chirurgiczne.

Kiedy poddać się testom na mutację Leiden

Przypadek sytuacyjnyWyjaśnienie
Planowanie ciążyPolimorfizm F5 jest przyczyną zespołu utraty płodu, ciężkich postaci gestozy, przypadków odklejenia łożyska i TCD. Ryzyko powikłań położniczych u nosicieli, w zależności od postaci mutacji, wzrasta 7-80 razy w czasie ciąży.
Przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, HTZ w okresie menopauzyPreparaty hormonalne zwiększają poziom homocysteiny we krwi i wywołują przewlekłe wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, które w przypadku predyspozycji genetycznych może skutkować zakrzepicą zatorową.
Nawracająca zakrzepica u pacjentów poniżej 50 roku życiaIdiopatyczna (której przyczyna nie została ustalona), nawrotowa, zakrzepica o nietypowej lokalizacji (tętnice i żyły mózgowe, krezkowe) - to znak, że jesteś nosicielem trombofilii i potrzebujesz leczenia przeciwzakrzepowego.
Skomplikowana historia rodzinnaWażne jest, aby prześledzić, czy wystąpiły powikłania zakrzepowo-zatorowe, zawały serca, udary u rodziców, dziadków, babć, braci i sióstr, ponieważ mutacja Leiden jest dziedziczona w sposób autosomalnie dominujący i jest diagnozowana u wszystkich bliskich krewnych.
Planowana operacjaPo każdym uszkodzeniu naczyń krwionośnych - urazie, w trakcie zabiegu z komórek zostaje uwolniona tromboplastyna tkankowa, czynnik III, który aktywuje układ krzepnięcia krwi. W przypadku braku reakcji między czynnikiem 5 i białkiem C, która jest charakterystyczna dla mutacji Leiden, jest to warunek wstępny dla tworzenia się skrzepów krwi w układzie żylnym.

Symptomy i objawy

Czynnik 5 Polimorfizm Leiden jest chorobą uwarunkowaną genetycznie. Patologia występuje u osoby od urodzenia, ale daje o sobie znać dopiero w wieku dorosłym lub pod wpływem czynników „prowokujących” - uraz, długotrwałe unieruchomienie w czasie choroby lub po operacji, z początkiem ciąży. Do tego momentu kliniczne objawy przenoszenia mutacji są zwykle nieobecne..

Mutacja Leiden jest najbardziej znaczącym naruszeniem hemostazy, prowadzącym organizm do stanu przedzakrzepowego. W przypadku podejrzenia trombofilii priorytetem jest badanie czynnika V. Szczególnie zagrożeni są pacjenci z nawracającą zakrzepicą i poronieniem..

Dlaczego mutacja Leiden jest niebezpieczna dla kobiet w ciąży

W czasie ciąży w organizmie aktywowany jest mechanizm adaptacyjny: fizjologiczna hiperkoagulacja, która zwiększa się z każdym trymestrem i osiąga maksimum w momencie porodu. W ten sposób działa „program ochrony” przed masową utratą krwi po porodzie..

Ale dla nosiciela polimorfizmu genu F5 proces ten staje się patologiczny i może prowadzić do poważnych powikłań. Udowodniono już, że główną przyczyną jest mutacja Leiden:

75% przypadków poronień, zespołów utraty płodu; 90% przypadków PONRP, przedwczesnego przerwania łożyska; 75% przypadków gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi i późnej toksykozy, a także wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu płodu, samoistnych poronień w okresach zarówno do 12, jak i do 20 tygodnia ciąży, niepowodzeń IVF, przedwczesnego porodu, zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej. Powikłaniom położniczym można zapobiec, jeśli na etapie planowania, a nawet w czasie ciąży, skonsultuje się z wykwalifikowanym hemostazologiem, który zaleci wspomagającą terapię przeciwzakrzepową.

Polimorfizm genu czynnika V: leczony lub nie

Niemożliwe jest „skorygowanie” wadliwego genu w cząsteczce DNA, ale hemostazolodzy sugerują, jako opcję, zapobieganie powikłaniom trombofilii za pomocą środków zapobiegawczych. Terapia lekowa mutacji Leiden jest zalecana na podstawie przewidywanego ryzyka zakrzepicy na podstawie wyników analizy:

  1. Mutacja heterozygotyczna (wadliwy 1 z dwóch alleli genu proakceleryny) ma korzystniejsze rokowanie. W takim przypadku leki przeciwzakrzepowe są przepisywane tylko w czasie ciąży, przed planowaną operacją, w przypadku poważnych urazów i przyjmowania HTZ. Ryzyko zakrzepicy w heterozygotycznej postaci MLeiden wzrasta 7-krotnie, w czasie ciąży - 15-krotnie.
  2. Postać homozygotyczna (oba allele są uszkodzone) lub połączenie Leidenu z mutacją genu F2, antykoagulantowymi białkami C i S jest wskazaniem do stałej, ciągłej terapii przeciwzakrzepowej. U nosicieli homozygotycznego polimorfizmu F5 lub trombofilii wielogenowej prawdopodobieństwo zakrzepicy jest 20, 80, 100 razy większe (w zależności od liczby wadliwych genów) w porównaniu z osobą zdrową.

Badanie i obserwacja pacjentów z mutacją Leiden odbywa się w ICC w Taganskaya - specjalistycznej klinice pod kierownictwem Tatiany Vladimirovna Kuznetsova, profesorów Aleksandra Dawidowicza Makatsarii i Victorii Omarovny Bitsadze. Na podstawie naszego Laboratorium Naukowego patologii hemostazy możesz zdać analizę pod kątem mutacji w genie FV Leiden, która pozwoli określić ryzyko trombofilii i dobrać optymalną terapię przeciwzakrzepową.

położnik-ginekolog, hemostazolog, profesor, doktor nauk medycznych, międzynarodowy ekspert ds.zakrzepicy i zaburzeń krzepnięcia krwi

Mutacja Leiden - przyczyny, objawy, kto jest podatny

Mutacja Leiden jest jedną z głównych przyczyn trombofilii. Patologia to genetyczne zaburzenie krwawienia. Więcej szczegółów na temat jego przyczyn i zagrożeń opisano w tekście..

  1. Co to jest
  2. Powody
  3. Co jest niebezpieczne
  4. Czy potrzebuję diagnostyki
  5. Ryzyka
  6. Środki zapobiegawcze

Co to jest

Patologia jest czasami nazywana przewlekłą trombofilią. Mutacja Leiden została po raz pierwszy zidentyfikowana w holenderskim mieście Leiden w 1993 roku, skąd wzięła się jej nazwa. W rzeczywistości jest to mutacja genu protrombiny, w której kodowane jest białko we krwi i upośledzona jest jego krzepliwość.

Wszyscy ludzie z czynnikiem Leiden rozwijają trombofilię i skrzepy krwi..

U większości pacjentów choroba przebiega bezobjawowo i często nie powoduje żadnych szkód. Bardzo trudno jest określić naruszenie bez specjalnej diagnostyki..

Objawy zależą bezpośrednio od miejsca skrzepliny. Wynika to z faktu, że skrzepy mogą pojawić się we wszystkich typach naczyń krwionośnych i być zlokalizowane w dowolnym miejscu ciała..

Skrzepy krwi często powodują wzrost temperatury ciała z powodu braku tlenu i początku procesu zapalnego w tkankach miękkich..

Powody

Zaburzenie ma charakter genetyczny i jest dziedziczne. Jego głównym powodem jest obecność nieprawidłowości w części łańcucha genów, która odpowiada za określony czynnik krzepnięcia krwi. Nazywa się F5 lub proaccelerin.

Ta cząsteczka białka jest wytwarzana przez ludzką wątrobę. Krążąc w płynie krwi, przyczepia się do płytek krwi i zwiększa poziom protrombiny.

Czynnikami predysponującymi do rozwoju patologii jest obecność tej choroby u jednego lub obojga rodziców. Również terapia hormonalna, menopauza, patologie zakaźne, interwencje chirurgiczne wpływają na powstawanie zaburzenia..

Co jest niebezpieczne

Czynnik Leiden zakłóca krzepnięcie krwi, co może prowadzić do współistniejących chorób. Jest to predyspozycja do tworzenia się skrzepów krwi, które tworzą się w naczyniach i zatykają je. W rezultacie pojawiają się problemy.

  1. Żylaki - patologia, która występuje na skutek zablokowania naczyń krwionośnych, dysfunkcji zastawek i elastyczności ścian żył i tętnic.
  2. Miażdżyca tętnic to choroba układu sercowo-naczyniowego, która występuje głównie z powodu wysokiego poziomu cholesterolu we krwi. Jeśli w tym momencie występuje zaburzenie krzepnięcia, płytki powstają nie tylko z tłuszczu, ale także z cząstek zagęszczonej krwi.

Mutacja Leiden i ciąża są ze sobą ściśle powiązane, ponieważ patologia pociąga za sobą komplikacje dla płodu i przyszłej matki.

Choroba może być narażona na obie płcie, ale ryzyko rozwoju choroby jest wyższe u kobiet noszących dziecko.

Czy potrzebuję diagnostyki

Diagnostyka jest konieczna, ponieważ pozwoli określić i kontrolować aktywność patologii. Im wcześniej wykryta zostanie mutacja Leiden, tym łatwiej jest ją korygować i prowadzić profilaktykę przeciwko wielu chorobom układu sercowo-naczyniowego..

Aby potwierdzić lub zaprzeczyć obecności mutacji krzepnięcia krwi, specjaliści przeprowadzają następujące metody diagnostyczne:

  • badanie anamnezy, patologii przewlekłych i wrodzonych;
  • rozszerzony koagulogram - testy do diagnostyki układu hemostazy, pozwalające określić intensywność tworzenia się skrzepliny.

W przypadku stwierdzenia obecności mutacji i jej powikłań zaleca się wykonanie USG i MRI w celu określenia liczby skrzepów krwi, ich lokalizacji i wielkości.

W niektórych przypadkach zalecana jest interwencja chirurgiczna, ponieważ oderwany skrzep krwi jest powikłaniem i możliwą śmiercią..

Ryzyka

Przede wszystkim zagrożone są kobiety w ciąży. Ten problem często wiąże się z ryzykiem poronienia lub zamrożenia płodu. Również u kobiet w ciąży z powodu mutacji Leiden dochodzi do niedoboru tlenu, co prowadzi do nieprawidłowego rozwoju dziecka..

Czynnikami ryzyka są również zmiany poziomu hormonów w okresie menopauzy, przyjmowanie środków antykoncepcyjnych oraz skłonność do nawrotów zakrzepicy. Aby tego uniknąć i zminimalizować negatywne konsekwencje, zaleca się przyjmowanie wszystkich leków przepisanych przez lekarza..

Środki zapobiegawcze

W przypadku mutacji Leiden należy podjąć pewne środki zapobiegawcze w celu ochrony przed tworzeniem się skrzepów krwi i zmniejszenia liczby istniejących. Musisz przestrzegać następujących zasad:

  • regularne stosowanie leków rozrzedzających krew zaleconych przez lekarza;
  • rezygnacja ze złych nawyków - spożywanie alkoholu, palenie, narkotyki;
  • prawidłowe odżywianie, odmowa tłustych, pikantnych i słonych potraw.

Dodatkowo świeże powietrze korzystnie wpływa na układ krążenia. Aby uzyskać wystarczającą ilość tlenu, musisz codziennie wietrzyć pomieszczenie, codziennie wychodzić na spacery.

Rada: osobom z chorobą Leiden zaleca się wykonanie badań przez flebologa i kardiologa 1-2 razy w roku.

Czynnik Leiden nie jest zdaniem. Większość ludzi żyje przez całe życie i nie podejrzewa, że ​​ma takie odchylenie. Jeśli objawy pojawią się w postaci obrzęku, bólu, zaburzeń rytmu serca, należy zbadać lekarza.

Mutacja Leiden, co to jest

Etiologia i występowanie trombofilii. Zakrzepica żylna (MIM nr 188050) jest ogólnoetniczną chorobą wieloczynnikową; częstość wzrasta wraz z wiekiem i różni się w zależności od rasy. Choroba jest rzadka wśród Azjatów i Afrykańczyków i częściej występuje u rasy białej..

Specyficznymi czynnikami predysponującymi są zastój, uszkodzenie śródbłonka i zwiększona krzepliwość krwi. Zidentyfikowano czynniki genetyczne obecne u 25% wszystkich pacjentów, w tym defekty w hamowaniu czynników krzepnięcia oraz upośledzoną lizę skrzepu. Czynnik V Leiden występuje w 12-14%, mutacje w genie protrombiny - w 6-18%, a niedobór antytrombiny III lub białka C lub S - u 5-15% pacjentów z zakrzepicą żylną.

Mutacja Arg506Gln w genie FV, czynnik V Leiden, występuje w 2-15% zdrowych populacji europejskich; najczęściej wśród Szwedów i Greków, rzadziej wśród Azjatów i Afrykanów. Czynnik V Leiden najwyraźniej powstał w wyniku mutacji przodka po odejściu europodydów od murzynów i mongoloidów.
Niedobór białka C jest chorobą pan-etniczną, występującą z częstością 0,2-0,4%. Mutacje w genie PROC zwykle obniżają aktywność białka poniżej 55% normy.

Patogeneza trombofilii

System krzepnięcia utrzymuje precyzyjną równowagę tworzenia i hamowania skrzepu; jeśli jednak krzepnięcie przeważa nad systemem hamowania krzepnięcia i fibrynolizy, wystąpią zakrzepy żylne. Proteazy i kofaktory białkowe kaskady krzepnięcia są aktywowane w miejscu uszkodzenia, tworząc skrzep fibrynowy, a następnie muszą być inaktywowane, aby zapobiec rozprzestrzenianiu się krzepnięcia. Aktywowany czynnik V, kofaktor czynnika X, przyspiesza przemianę protrombiny w trombinę.

Czynnik V jest inaktywowany przez aktywowane białko C, które rozszczepia aktywny czynnik V w trzech miejscach (Arg306, Arg506 i Arg679). Rozszczepienie następuje najpierw w pozycji Arg506, co przyspiesza cięcie w pozostałych dwóch punktach; cięcie w miejscu Arg506 zmniejsza aktywującą funkcję czynnika V, podczas gdy cięcie w miejscu Arg306 kończy jego funkcję. Białko S, kofaktor białka C, przyspiesza inaktywację aktywnego czynnika V przez białko C i wzmacnia cięcie w pozycji Arg306.

Mutacja czynnika V Leiden powoduje utratę punktu rozpoznawania białka C w czynnym czynniku V, zmniejszając jego degradację i inaktywację oraz predysponując pacjenta do trombofilii. Ryzyko trombofilii jest większe u pacjentów homozygotycznych pod względem czynnika V Leiden; ryzyko zakrzepicy żylnej w ciągu całego życia heterozygot i homozygot dla czynnika V Leiden wynosi odpowiednio około 10% i 80%.

Dziedziczny niedobór białka C jest spowodowany mutacjami w sekwencji kodującej i elementach kontrolnych genu PROC. Większość mutacji jest sporadyczna, chociaż niektóre, jak np. Francusko-kanadyjska mutacja 3363insC, pojawiły się w tej populacji ze względu na przodka. W przeciwieństwie do mutacji czynnika Leiden V prowadzącej do zwiększenia funkcji, mutacje w genie PROC zakłócają funkcję białka C, zmniejszając inaktywację aktywnych czynników krzepnięcia V i VIII oraz predysponując do tworzenia się skrzepów krwi.

Obecność dwóch zmutowanych alleli w genie PROC zwykle prowadzi do piorunującej plamicy, formy powszechnego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, które często kończy się śmiercią, jeśli nie jest szybko rozpoznane i leczone. Heterozygotyczne mutacje białka C predysponują do trombofilii, zwiększając ryzyko zakrzepicy żylnej do 20-75% w ciągu całego życia.

Ogólnie rzecz biorąc, w przypadku pacjentów heterozygotycznych pod względem polimorfizmu czynnika V Leiden lub mutacji genu PROC przejście od stanu zwiększonej emisji światła do zakrzepicy żylnej wymaga współistnienia czynników genetycznych i środowiskowych. Czynniki niegenetyczne - ciąża, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, zabiegi chirurgiczne, starość, nowotwory, unieruchomienie i choroby serca. Nieprawidłowości genetyczne - różne zaburzenia hamowania czynników krzepnięcia i zaburzenia lizy skrzepu.

Fenotyp i rozwój trombofilii

Chociaż skrzepy krwi mogą tworzyć się w każdej żyle, częściej występują w miejscach urazów, w zatokach lub na przecięciu kieszonek zastawkowych w żyłach nóg. Skrzepy krwi kończyn dolnych są zwykle ograniczone do żył w tylnej części podudzia, ale w około 20% przypadków obejmują bardziej proksymalne naczynia.

Nakładanie się głębokich żył w nodze może powodować obrzęk, uczucie ciepła, zaczerwienienie, bolesność, rozszerzone żyły powierzchowne i powiększone żyły oboczne, chociaż wielu pacjentów nie ma żadnych objawów.

Po utworzeniu skrzeplina może rozprzestrzenić się wzdłuż żyły i ostatecznie zablokować inne żyły, spowodować zator, zostać usunięta przez fibrynolizę lub zorganizować się i prawdopodobnie zrekanalizować. Zator jest poważnym powikłaniem i może być śmiertelny, jeśli zablokuje tętniczy układ płuc; zator tętnicy płucnej występuje u 5-20% pacjentów, u których początkowo występuje zakrzepica żył głębokich (DVT) (żyły łydki).

Natomiast tworzenie się skrzepliny w żyłach proksymalnych długotrwale hamuje powrót żylny i powoduje zespół pozakrzepowy charakteryzujący się bólem nóg, obrzękiem i częstymi owrzodzeniami skóry..

Z wyjątkiem możliwego zwiększonego ryzyka nawrotu, objawy, przebieg i wyniki leczenia pacjentów z mutacjami w genach PROC i czynnika V Leiden są podobne jak u innych pacjentów z trombofilią. Ogólnie, nieleczeni pacjenci z zakrzepicą żył proksymalnych mają 40% ryzyko nawrotu zakrzepicy żylnej.

Cechy fenotypowych objawów trombofilii:
• Wiek zachorowania: dojrzałość
• Zakrzepica żył głębokich

Leczenie trombofilii

Rozpoznanie zakrzepicy żył głębokich (DVT) nóg jest trudne, ponieważ pacjenci często nie mają objawów, a większość testów jest stosunkowo niewrażliwa, dopóki skrzeplina nie rozprzestrzeni się proksymalnie do głębokich żył łydki. Najczęściej w diagnostyce zakrzepicy żył głębokich (DVT) stosuje się ultrasonografię dupleksową żył; zakrzep jest wykrywany przez bezpośrednią obserwację wzrokową lub logicznie, jeśli żyła nie zwęża się po ściśnięciu. USG Doppler wykrywa nieprawidłowy przepływ krwi w żyłach.

Czynnik V Leiden można zdiagnozować bezpośrednio na podstawie analizy DNA lub można go podejrzewać na podstawie oznaczenia aktywnego białka C. Niedobór białka C rozpoznaje się poprzez pomiar jego aktywności; mutacje w genie PROC określa się za pomocą bezpośredniej analizy genów.

Leczenie w ostrej fazie ma na celu zmniejszenie rozprzestrzeniania się skrzepliny i związanych z nią powikłań, zwłaszcza zatorowości płucnej; zwykle zawiera antykoagulanty i podwyższoną pozycję chorej kończyny. Kontynuacja terapii koncentruje się na zapobieganiu nawrotom zakrzepicy żylnej poprzez identyfikację i poprawę predyspozycji oraz zapobieganie krzepnięciu krwi. Nadal opracowywane są zalecenia dotyczące leczenia pacjentów z niedoborem białka C i czynnika V Leiden.

Wszyscy powinni otrzymać standardową, początkową terapię przeciwzakrzepową przez co najmniej 3 miesiące. Nie jest jasne, jak długo pacjenci z pojedynczym zmutowanym allelem powinni otrzymywać leki przeciwzakrzepowe, ale pacjenci z nawracającą zakrzepicą żylną są zwykle wskazani do przedłużonej, prawdopodobnie trwającej całe życie, terapii przeciwzakrzepowej.

Z kolei pacjenci homozygotyczni pod względem czynnika V Leiden, jak również homozygotyczni pod względem innych mutacji lub złożonych heterozygot (jak na przykładzie pacjentki) wymagają długotrwałej antykoagulacji po pierwszym epizodzie..

Ryzyko dziedziczenia trombofilii

Każde dziecko pary małżeńskiej, jeśli jedno z rodziców jest heterozygotą pod względem czynnika V Leiden, ma 50% ryzyko odziedziczenia zmutowanego allelu. Przy 10% penetracji, każde dziecko ma 5% dożywotniego ryzyka rozwoju zakrzepicy żylnej.

Każde dziecko w małżeństwie, jeśli jedno z rodziców jest heterozygotą pod względem mutacji PROC, również ma 50% ryzyko odziedziczenia zmutowanego allelu. Ocena penetracji niedoboru białka C waha się od 20 do 75%; dlatego każde dziecko jest narażone na 10-38% ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej w ciągu swojego życia.

Ze względu na niepełną penetrację i dostępność skutecznej terapii heterozygotycznych nosicieli mutacji czynnika V Leiden i PROC diagnostyka prenatalna jest rzadko wykonywana, z wyjątkiem konieczności wykrycia homozygotycznych lub złożonych heterozygotycznych mutacji w genie PROC. Prenatalne wykrywanie homozygot lub złożonych heterozygot pod kątem mutacji PROC jest korzystne ze względu na ciężkość choroby i szybką potrzebę leczenia w okresie noworodkowym.

Przykład trombofilii. Zh.J., 45-letni biznesmen pochodzenia francusko-szwedzkiego, w dzień po przelocie nad Ocean Spokojny nagle dostał zadyszki. Jego prawa noga była spuchnięta i gorąca w dotyku. Późniejsze badania ujawniły zakrzep w żyłach podkolanowych i biodrowych oraz zatorowość płucną. Rodzice J.J. odnotowała zakrzepicę żylną nóg, a jej siostra zmarła z powodu zatorowości płucnej w czasie ciąży. Na podstawie wieku J.J. i historii rodziny, lekarz podejrzewał, że ma dziedziczną skłonność do trombofilii.

Badania przesiewowe w kierunku dziedzicznych przyczyn trombofilii wykazały, że pacjent był nosicielem mutacji Leiden czynnika V. Kolejne badania innych członków rodziny zidentyfikowały tę samą mutację w stanie heterozygotycznym u jego ojca, zmarłej siostry i zdrowego starszego brata. Ponadto sam pacjent, jego matka, zmarła siostra i zdrowa starsza siostra byli heterozygotami pod względem mutacji przesunięcia ramki odczytu (3363insC) w genie PROC kodującym białko C. Zatem pacjent był podwójnie heterozygotą w dwóch różnych genach predysponujących do zakrzepicy..

- Wróć do treści działu „genetyka” na naszej stronie internetowej

Mutacja Leiden

Informacje o badaniu

„Mutacja Leiden” (czynnik krzepnięcia V - proakceleryna) jest najczęstszą przyczyną trombofilii w populacji europejskiej. Po raz pierwszy odkryta i opisana przez grupę naukowców w Leiden (Holandia) w 1993 roku, stąd nazwa mutacji.

Gen czynnika V znajduje się na długim ramieniu chromosomu 1 w regionie 1q24.2 (OMIM 612309), obok genu antytrombiny. Gen koduje syntezę białka proakceleryny. Proakceleryna (FV) jest niezależnym od witaminy K kofaktorem Fxa (czynnik Stuarta-Prowera lub protrombinazy) niezbędnym do przekształcenia protrombiny w trombinę, co prowadzi do powstania zakrzepu. Czynnik V jest aktywowany przez trombinę. Po wykonaniu swojego zadania czynnik Va jest inaktywowany przez białko C (naturalny antykoagulant), które przecina cząsteczkę czynnika Va w określonym miejscu.
W przypadku mutacji Leiden nukleotyd guanina (G) zostaje zastąpiony nukleotydem adeniną (A) w pozycji 1691, co prowadzi do zastąpienia aminokwasu argininy aminokwasem glutaminą w pozycji 506.
Wskazana mutacja - FV: G1691A lub FV: Arg506Glu. W tym momencie białko C rozszczepia cząsteczkę Va. Ponieważ białko C nie rozpoznaje zmienionego regionu czynnika V, czynnik V pozostaje aktywny. Ten stan nazywany jest opornością na czynnik V na białko C. Prowadzi to do zwiększonego potencjału tworzenia się skrzepliny przez całe życie i ryzyka zakrzepicy. Mutacja jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Oznacza to, że dla efektu klinicznego mutacji wystarczy odziedziczyć ją od jednego z rodziców.

Wskazania do celów badania

1. zakrzepica w młodym wieku poniżej 40 lat;
2. obecność wiarygodnych przypadków zawałów serca, udarów mózgu lub zakrzepicy u pacjenta lub jego krewnych poniżej 40 roku życia;
3. nawracająca zakrzepica u pacjenta lub u krewnych;
4. choroba zakrzepowo-zatorowa w ciąży i po porodzie, w okresie pooperacyjnym, przy zastosowaniu antykoncepcji hormonalnej lub terapii hormonalnej;
5. wczesny początek stanu przedrzucawkowego, zespół HELLP;
6. powtarzające się aborcje we wczesnej ciąży, poród martwy, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, przerwanie łożyska;
7. przygotowanie do ciąży;
8. przygotowanie do operacji, zwłaszcza dużych;
9. przed przepisaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej (ryzyko zakrzepicy u nosicieli wzrasta dziesiątki lub setki razy).

Przygotowanie do badań

1. nie jest wymagane żadne specjalne szkolenie;
2. zaleca się oddawanie krwi rano na czczo (po ostatnim posiłku minie minimum 6-8 godzin, można pić wodę).

LAYDEN MUTATION


Tendencja do zwiększonej krzepnięcia i tworzenia się skrzepów krwi (trombofilia) to problem globalny, główna przyczyna zgonów i niepełnosprawności w wielu rozwiniętych krajach świata. Częstość występowania zakrzepicy żylnej, według danych światowych, wynosi 1-2 przypadki na 1000 osób rocznie.

Obecnie dobrze zbadano różne formy trombofilii, zidentyfikowano dziedziczny składnik choroby, a przyczyny choroby ustalono na poziomie genetyki molekularnej. Najistotniejsze i najczęstsze dziedziczne wady układu hemostatycznego prowadzące do trombofilii to polimorfizmy w genach kodujących czynnik krzepnięcia 5 (F5) i czynnik krzepnięcia 2 (F2, protrombina). Obecność dwóch polimorfizmów jednocześnie zwiększa ryzyko zakrzepicy prawie 100-krotnie.


Kliniczne znaczenie analizy mutacji genów F5, F2

Hiperkoagulacja spowodowana mutacjami w genach kodujących czynniki krzepnięcia F5 i F2 prowadzi do dużej predyspozycji do zakrzepicy. Charakterystycznymi objawami klinicznymi trombofilii wywołanymi przez te polimorfizmy są zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna (jedne z najczęstszych powikłań wielu chorób, a także w okresie pooperacyjnym i poporodowym); Rzadziej dotyczy to żył mózgowych, wrotnych i siatkówkowych.

Również przenoszenie tych polimorfizmów zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia zatrucia w czasie ciąży, niewydolności łożyska, opóźnionego rozwoju płodu, porodu martwego. Istnieją dowody na wzrost częstości występowania tych polimorfizmów u kobiet z nawracającymi poronieniami, zwłaszcza w drugim trymestrze ciąży. Mutacje genów F5 i F2 są istotnie związane z wczesnym i późnym nawracającym poronieniem. Jednym z czynników ryzyka rozwoju trombofilii u nosicieli tych mutacji jest przyjmowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (COC).

WSKAZANIA DO ANALIZY

  • Planowanie jakiejkolwiek interwencji chirurgicznej.
  • Nawracająca zakrzepica żylna.
  • Zakrzepica w młodym wieku (poniżej 40 lat).
  • Żylaki kończyn dolnych.
  • Pregravid przygotowanie.
  • Powikłania zakrzepowo-zatorowe w ciąży lub podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.
  • Kobiety z obciążonym wywiadem ginekologicznym (przedwczesne odwarstwienie normalnie umiejscowionego łożyska, niewydolność łożyska, gestoza, poronienie, poród martwy, niepowodzenie in vitro w historii, itp.).
  • Kobiety w ciąży ze współistniejącymi patologiami pozagenitalnymi (reumatyczna choroba serca, choroba nerek, nadciśnienie tętnicze, zespół metaboliczny, procesy zapalne o różnej lokalizacji itp.).
  • Kobiety w ciąży w starszym wieku (powyżej 35 lat) z ciążą indukowaną (IVF), ciążami mnogimi.

WskaźnikiMateriałTyp analizyCena £Cena, pilnie
Układ krzepnięcia krwi.
Badania polimorfizmów w genach:
F5 (mutacja Leiden, Arg506Gln) i F2 (protrombina 20210 G> A)
krewrzeczywisty3250

PRZYKŁAD WYNIKÓW ANALIZY

ParametrWynikWartość normalna
Układ krzepnięcia krwi.
Badania polimorfizmów w genach:
F5 (mutacja Leiden, Arg506Gln) i F2 (protrombina 20210 G> A)
GOTOWY
Polimorfizm w genie F5 - mutacja Leiden rs6025 (Arg506Gln, G> A)Homozygota AANie znaleziono
Polimorfizm w genie F2 rs1799963 (20210 G> A)Nie znalezionoNie znaleziono

Komentarz laboratoryjny.
Interpretacja wyników badań wymaga konsultacji z lekarzem specjalistą

Dla każdego polimorfizmu, jeśli nie wykryto polimorfizmu, w formie odpowiedzi w kolumnie „Wynik” wpisać „Nie znaleziono”, w przypadku wykrycia polimorfizmu wskazać jego stan alleliczny: „Heterozygota” lub „Homozygota”. W kolumnie „Wartości odniesienia” (norma) naprzeciw tego parametru znajduje się wartość „Nie znaleziono”. Czas realizacji badań: 10 dni roboczych.

Mutacja czynnika V (mutacja Leiden, oporność na białko C)

Cała zawartość iLive jest sprawdzana przez ekspertów medycznych, aby upewnić się, że jest jak najbardziej dokładna i rzeczowa.

Mamy ścisłe wytyczne dotyczące wyboru źródeł informacji i podajemy tylko linki do renomowanych stron internetowych, akademickich instytucji badawczych oraz, w miarę możliwości, sprawdzonych badań medycznych. Należy pamiętać, że liczby w nawiasach ([1], [2] itp.) To klikalne linki do takich badań.

Jeśli uważasz, że którakolwiek z naszych treści jest niedokładna, nieaktualna lub w inny sposób wątpliwa, zaznacz ją i naciśnij Ctrl + Enter.

Mutacja czynnika V stała się najczęstszą genetyczną przyczyną trombofilii w populacji europejskiej.

Gen czynnika V znajduje się na chromosomie 1, obok genu antytrombiny. Mutacja genu prowadzi do zamiany aminokwasu argininy na glutaminę w pozycji 506 w czynniku V. To właśnie w tym punkcie następuje działanie aktywowanego białka C na czynnik V. Dzięki substytucji aminokwasów czynnik V nie aktywuje białka C iw rezultacie nie degraduje czynników Va. i VIIIa, co z kolei prowadzi do zakrzepicy.

W przypadku mutacji czynnika V istnieje ryzyko zakrzepicy na całe życie, ale w starszym wieku niż w przypadku niedoboru antytrombiny III oraz białka C i S. Ryzyko zakrzepicy z opornością na białko C jest niezwykle wysokie. Wśród pacjentów z tym powikłaniem mutacja Leiden występuje w 25–40%. Przy tej mutacji ryzyko zakrzepicy jest prawie 8-krotnie wyższe niż bez mutacji, a przy homozygotycznym nosicielstwie - prawie 90-krotnie większe.

Zakrzepica często występuje w odpowiedzi na czynniki prowokujące, z których jednym jest ciąża.

Według M. Kupferminc i wsp. (1999), 25–50% pacjentów z przerwaniem łożyska jest nosicielami genu mutacji Leiden. Mutacja czynnika V Leiden jest najczęściej diagnozowana poprzez określenie APTT bez iz aktywowanym białkiem C. Jeśli APTT zmienia się nieznacznie po dodaniu aktywowanego białka C, to mamy do czynienia z opornością na aktywowane białko C. Jednak u pacjentek z podobnymi powikłaniami położniczymi APTT może ulec zmianie ze względu na obecność APS. Dlatego bardziej racjonalne jest określenie mutacji genu metodą PCR.

Leczenie mutacji czynnika V (mutacja Leiden, oporność na białko C)

Do tej pory nie ma kontrolowanych, randomizowanych badań skuteczności leczenia nosicieli tej mutacji..

  • Ostra zakrzepica w czasie ciąży - heparyna sodowa IV w dawce 10000-15000 IU co 8-12 godzin pod kontrolą APTT, przebieg 5-10 dni, biorąc pod uwagę nasilenie schorzenia, następnie przechodzą na heparynę drobnocząsteczkową - dalteparynę sodową w dawce 5000-10 000 IU 2 razy dziennie nadroparyna wapniowa w dawce 0,4-0,6 ml 2 razy dziennie; enoksaparyna sodowa w dawce 40-60 mg 2 razy dziennie.
  • Ciąża powikłana trombofilią i powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie - heparyna sodowa IV lub heparyna drobnocząsteczkowa w dawkach mniejszych niż w przypadku powikłań zakrzepowo-zatorowych.
  • W przypadku braku powikłań zakrzepowo-zatorowych, ale przy obecności mutacji i trombofilii, heparyna drobnocząsteczkowa w dawkach profilaktycznych przez cały okres ciąży.
  • Poporod - heparyna sodowa, następnie warfaryna przez 2-3 miesiące po porodzie, bo to czas największego ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej.

Nowa genetyka (genomika) w profilaktyce powikłań ciąży.

Cechą wielu wariantów genów jest to, że mogą nie ujawniać się przez długi czas. Objawy patologiczne mogą wystąpić w dodatkowych warunkach (nawyki żywieniowe, ciąża, leki, styl życia itp.). Wyjaśnienie tych dodatkowych warunków pomaga skutecznie zapobiegać rozwojowi chorób i ich powikłaniom u nosicieli wariantów genów..

Trombofilia jako czynnik ryzyka powikłań ciąży

Trombofilia to skłonność do powstawania zakrzepów krwi (zakrzepów krwi). Trombofilia może być stanem zagrażającym życiu, jeśli zakrzep krwi blokuje przepływ krwi. Trombofilia może być dziedziczna, ale może być również związana z przyczynami zewnętrznymi, takimi jak zabieg chirurgiczny, otyłość, ciąża, stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, zespół antyfosfolipidowy, podwyższony poziom homocysteiny lub długotrwały bezruch. Lekarze podejrzewają obecność trombofilii u pacjentów, którzy mieli zakrzepicę w przeszłości lub których krewni mieli przypadki zakrzepicy, udarów, zawałów serca w młodym wieku (do 40-50 lat). Jednak wiele osób z trombofilią nie ma żadnych objawów lub objawy te pozostają niezauważone, ponieważ skłonność do trombofilii nie jest wystarczająco silna. Ostatnie badania wykazały, że obecność trombofilii wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań ciąży (nawracające poronienia, niewydolność łożyska, opóźnienie wzrostu płodu, późna toksykoza (gestoza)). Markery genowe dziedzicznej trombofilii obejmują mutację reduktazy metylenotetrahydrofolianu, mutację Leiden i mutację genu protrombiny G20210A.

Niedawne badania wykazały, że u pacjentów z nawracającymi poronieniami często stwierdza się jeden lub więcej genetycznych markerów trombofilii. Na przykład w jednym badaniu stwierdzono obecność mutacji Leiden u 19% pacjentek z poronieniem, podczas gdy w grupie kontrolnej mutację Leiden wykryto tylko u 4% kobiet.

Mutacja reduktazy metylenotetrahydrofolianowej

Badania nad MTHFR rozpoczęto w latach 70. XX wieku, kiedy Kutzbach i Stockstad wyizolowali ten enzym. Badania wykazały związek między dziedzicznym niedoborem tego enzymu a zaburzeniami metabolizmu homocysteiny. Mniej więcej w tych samych latach wykazano, że wzrost poziomu homocysteiny jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań naczyniowych. Rozpoczęto próby wyjaśnienia genetycznej natury niedoboru MTHFR. Klonowanie genu MTHFR w 1993 roku stało się podstawą do identyfikacji mutacji związanych z różnym stopniem niedoboru tego enzymu..

Cykl folianowy

Enzym reduktaza 5,10-metylenotetrahydrofolianu należy do grupy flawoprotein i składa się z dwóch identycznych podjednostek o masie cząsteczkowej około 70 kDa. MTHFR jest kluczowym enzymem w cyklu folianowym. Folian i kwas foliowy (syntetyczna witamina nie występująca w naturalnie występujących produktach spożywczych) to dwie formy rodziny substancji związanych z kwasem pteroiloglutaminowym (PteGlu). Kwas ten jest złożoną cząsteczką składającą się z kwasu pteroidowego i jednej (monoglutaminian) lub kilku (do 9, poliglutaminianów) reszt kwasu glutaminowego (patrz ryc. 1). Pokarmy, zwłaszcza świeże zioła, wątroba, drożdże i niektóre owoce, zawierają głównie zredukowane poliglutaminiany, które muszą być hydrolizowane przez enzym hydrolazę pteroilopoliglutaminianową do monoglutaminianu, aby mogły być wchłaniane w bliższym odcinku jelita cienkiego. Po wchłonięciu monoglutaminian folianu jest szybko redukowany do tetrahydrofolianu, ponieważ tylko zredukowane formy folianu mają aktywność biologiczną. Po metylacji folany trafiają do krwiobiegu w postaci 5-metylotetrahydrofolianu. Oprócz pożywienia, stały dopływ 5-metylotetrahydrofolianu zapewnia cykl jelitowo-wątrobowy: monoglutaminian pterylu jest wchłaniany z jelita i dostaje się do wątroby, gdzie jest redukowany i metylowany do 5-metylotetrahydrofolianu. Powstały 5-metylotetrahydrofolian jest wydalany z żółcią do jelit, gdzie jest następnie wchłaniany i przenoszony z krwią po całym organizmie..

Postać: 1. Cykl folianowy i cykl metioninowy.

Wnikanie 5-metylotetrahydrofolianu do tkanki do komórki następuje na drodze endocytozy z udziałem specyficznych receptorów folianów. Opisano trzy izoformy receptorów kwasu foliowego. Wewnątrz komórki 5-metylotetrahydrofolian służy jako donor grup metylowych i główne źródło tetrahydrofolianu. Ta ostatnia działa jako akceptor dużej liczby grup monowęglowych, przekształcając się w różne rodzaje folianów, które z kolei służą jako specyficzne koenzymy w wielu reakcjach wewnątrzkomórkowych. Należą do nich 5-formylotetrahydrofolian (kwas folinowy, leukoworyna), 10-formylotetrahydrofolian i 5,10-metylenotetrahydrofolian.

Jedną z reakcji wymagających obecności 5,10-metylenotetrahydrofolianu i 5-metylotetrahydrofolianu jest synteza metioniny z homocysteiny (szlak remetylacji w wymianie homocysteiny). MTHFR odgrywa kluczową rolę w tej reakcji, redukując 5,10-metylenotetrahydrofolian do 5-metylotetrahydrofolianu, będąc katalizatorem jedynej reakcji tworzenia się 5-metylotetrahydrofolianu wewnątrz komórki. Chociaż w surowicy i innych płynach tkankowych znajdują się różne formy folianu, główną formą folianu w osoczu jest 5-metylotetrahydrofolian, który przenosi grupę metylową niezbędną do konwersji homocysteiny do metioniny. W tej reakcji grupa metylowa jest najpierw przenoszona do kolby (I) alaminy (forma witaminy B.12), przekształcając ją w metylokobalaminę, która następnie przekazuje grupę metylową do homocysteiny, tworząc metioninę za pośrednictwem enzymu syntazy metioniny. Jednak w niektórych przypadkach kolba (I) alamina może zostać utleniona do kolby (II) alaminy, co prowadzi do zahamowania syntazy metioniny. Aby utrzymać aktywność enzymu, konieczna jest redukcyjna metylacja przy użyciu enzymu reduktazy syntazy metioniny.

Ponieważ kobalamina (witamina B12) służy jako akceptor grupy metylowej 5-metylotetrahydrofolianu, niedobór tej witaminy prowadzi do „pułapki na folian”. Jest to ślepa droga metaboliczna, ponieważ metylotetrahydrofolianu nie można zredukować do tetrahydrofolianu i zawrócić do puli kwasu foliowego. Brak regeneracji metioniny prowadzi do wyczerpania zapasów metioniny i uwolnienia nadmiaru homocysteiny do krwi.

Postać: 2 Polimorfizm C677T 5,10 metylenotetrahydrofolian reduktazy (MTHFR) wpływa na rozmieszczenie związków kwasu foliowego (zaznaczonych na zielono) wykorzystywanych do syntezy DNA i RNA oraz 5-metylotetrahydrofolianu, który jest niezbędny do remetylacji homocysteiny (Hcy), co oznacza - do syntezy białek. Wykres kołowy przedstawia rozkład genotypów typowych dla populacji europejskich, a rozmiary strzałek wskazują względną aktywność enzymatyczną MTHFR..

Gen MTHFR

Gen MTHFR u ludzi znajduje się na krótkim ramieniu pierwszego chromosomu (1p36.3). Długość całego regionu kodującego wynosi około 1980 pz. z obliczoną masą cząsteczkową produktu 74,6 kDa. Sekwencja aminokwasów jest konserwowana ewolucyjnie, ponieważ istnieje 90% homologii z mysim polipeptydem MTHFR. Odszyfrowano również organizację genomową genu. Składa się z 11 egzonów o długości od 102 do 432 pz. i introny od 250 do 1500 pz, z wyjątkiem jednego intronu 4200 pz.

Polimorfizm genu MTHFR

Opisano dwie odmiany genu MTHFR. Najbardziej badanym wariantem jest wariant, w którym nukleotyd cytozyny (C) w pozycji 677, należący do czwartego egzonu, zostaje zastąpiony przez tymidynę (T), co prowadzi do zastąpienia reszty aminokwasu alaniny resztą waliny w miejscu wiązania folanu. Ten polimorfizm MTHR jest określany jako mutacja C677T. Osoby homozygotyczne pod względem tej mutacji wykazują termolabilność MTHFR i spadek aktywności enzymatycznej do około 35% średniej. Ponadto osoby homozygotyczne pod względem tej mutacji mają upośledzoną dystrybucję folianów w erytrocytach, co objawia się akumulacją formylopoliglutaminianu tetraglutaminianu i metylowanych pochodnych tetrahydrofolianu. Obecności tej mutacji towarzyszy wzrost poziomu homocysteiny we krwi..

Innym wariantem polimorfizmu genu MTHFR jest zastąpienie nukleotydu adeniny (A) cytozyną (C) w pozycji 1298. Prowadzi to do zastąpienia reszty glutaminy resztą alaniny w domenie regulatorowej enzymu, czemu towarzyszy niewielki spadek aktywności. Osoby homozygotyczne pod względem mutacji A1298C wykazują spadek aktywności MTHFR do około 60% normy. Przyjmuje się, że spadek aktywności enzymu jest związany ze zmianą regulacji enzymu przez jego inhibitor S-adenozylometioninę.

W przeciwieństwie do polimorfizmu C677T, heterozygotyczności i homozygotyczności pod kątem mutacji A1298C nie towarzyszy wzrost całkowitego stężenia homocysteiny ani spadek poziomu folianów w osoczu. Jednak połączeniu heterozygotyczności alleli 677T i 1298C towarzyszy nie tylko spadek aktywności enzymatycznej, ale także wzrost stężenia homocysteiny w osoczu i spadek poziomu folianów, jak ma to miejsce w przypadku homozygotyczności 677T..

Diagnozę homo- i heterozygotyczności alleli 677T i 1298C przeprowadza się metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR).

Występowanie alleli 677T

Allel 677T jest szeroko rozpowszechniony w populacji. Częstość homozygotyczności wynosi około 10-12%, a heterozygotyczności około 40% w rasie europejskiej. Istnieją znaczne różnice międzyrasowe i etniczne. Najczęściej gen występuje u Europejczyków, najrzadziej u czarnych Afrykanów i aborygenów w Australii i na Sri Lance.

W Europie najniższą częstość allelu 677T występuje u Skandynawów, a najwyższą u mieszkańców południa (mieszkańcy Morza Śródziemnego). Niezależnie od regionu, obecność allelu 677T wiąże się ze wzrostem poziomu homocysteiny w osoczu, u homozygot wzrost ten jest znacznie wyraźniejszy niż u heterozygot.

Wysoka częstotliwość allelu 677T sugeruje, że nosiciele tej mutacji mogli mieć pewne zalety w doborze naturalnym. Przypuszcza się, że podczas głodu spadek aktywności MTHFR prowadzi do zmniejszenia remtylacji homocysteiny, a tym samym zachowuje rodniki monowęglowodorowe metabolizmu tetrahydrofolianu do niezbędnej syntezy DNA i RNA. Według innej hipotezy u nosicieli zmutowanego allelu rzadziej zachorują na raka okrężnicy, w wyniku czego częstość mutacji w populacji może się stopniowo zwiększać..

Mutacja 677T i wady cewy nerwowej u płodu

Mutacja 677T predysponuje do rozwoju umiarkowanej hiperhomocysteinemii, zwłaszcza na tle obniżenia poziomu folianów. Ta interakcja predyspozycji genetycznych i nawyków żywieniowych zwiększa ryzyko rozwoju wad cewy nerwowej u płodu. Badania wykazały zwiększoną częstość wykrywania alleli 677T wśród matek, ojców i dzieci, gdy u płodu wykryto wadę cewy nerwowej. Stwierdzono, że częstość występowania allelu 677T w populacji koreluje z częstością wad cewy nerwowej.

Obecnie uważa się, że udowodniono związek wad cewy nerwowej u płodu z homozygotycznością matki pod względem allelu 677T. Jednak rozwój wad cewy nerwowej z powodu niskiego poziomu folianów u kobiet w ciąży nie zawsze jest związany z allelem 677T, co wskazuje na znaczenie odpowiedniego spożycia kwasu foliowego przez organizm w czasie ciąży. Połączenie allelu 677T z niskim stanem folianów wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia wad cewy nerwowej niż obecność jednego z tych dwóch czynników samodzielnie..

Mutacja 677T i inne powikłania ciąży

Kobiety z genotypem 677TT są podatne na rozwój stanu niedoboru witamin w kwasie foliowym. U kobiet niebędących w ciąży, homozygotycznych pod względem tego allelu, niedobór kwasu foliowego można znaleźć tylko w krwinkach czerwonych, a poziom kwasu foliowego w osoczu może nie zostać zaburzony. Jednak w czasie ciąży kobiety homozygotyczne wykazują spadek stężenia folianów nie tylko w erytrocytach, ale także w osoczu krwi..

Badania wykazały zwiększone ryzyko nefropatii u kobiet w ciąży z chorobami naczyń. Jest to zgodne z danymi dotyczącymi wpływu wysokich stężeń homocysteiny we krwi na ryzyko rozwoju nefropatii u kobiet w ciąży. Ponadto wykazano, że stężenie homocysteiny we krwi koreluje ze stężeniem fibronektyny w komórkach, co wskazuje na ważną rolę homocysteiny w rozwoju dysfunkcji śródbłonka podczas ciąży. Wzrost częstości allelu 677T odnotowano nie tylko w późnej toksykozy (gestozie), ale także w innych powikłaniach ciąży (odklejenie łożyska, opóźnienie wzrostu płodu, przedporodowa śmierć płodu). Połączenie allelu 677T z innymi czynnikami ryzyka zwiększa ryzyko wczesnego poronienia. Dodanie kwasu foliowego do diety znacznie zmniejsza ryzyko powikłań ciąży. Profilaktyczna wartość dodania kwasu foliowego do diety jest szczególnie widoczna w przypadku hiperhomocysteinemii..

Mutacja 677T i zaburzenia psychiczne

Osoby z ciężkimi niedoborami MTHFR często mają zaburzenia psychiczne, które reagują na terapię kwasem foliowym. Dlatego istnieje hipoteza, że ​​allel 677T jest związany ze zwiększonym ryzykiem schizofrenii, ciężkich zaburzeń depresyjnych i innych psychoz. Nie uzyskano jednak rozstrzygających dowodów na to, że allel 677T zwiększa ryzyko rozwoju chorób psychicznych. Nie wyklucza się jednak udziału allelu 677T w rozwoju zaburzeń psychicznych w połączeniu z innymi czynnikami ryzyka..

Mutacja Leiden

Mutacja Leiden genu czynnika krzepnięcia V charakteryzuje się zamianą nukleotydu guaninowego na nukleotyd adeninowy w pozycji 1691. Powoduje to zastąpienie aminokwasu argininy aminokwasem glutaminą w pozycji 506 w łańcuchu białkowym, który jest produktem tego genu. Przypomnij sobie, że każdy aminokwas jest kodowany przez trzy nukleotydy DNA, zwane kodonem. Dlatego mutacja Leiden może być określana jako G1691A (guanina do adeniny); Arg506Gln (arginina dla glutaminy) lub R506Q (R to jednoliterowe oznaczenie argininy, Q to jednoliterowe oznaczenie glutaminy). Wszystkie trzy oznaczenia są synonimami tej samej mutacji.

Gen czynnika krzepnięcia V znajduje się na pierwszym chromosomie. Mutacja jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Oznacza to, że zwiększona skłonność do zakrzepicy, która występuje przy wymianie R506Q, przejawia się w obecności zmienionego genu tylko na jednym pierwszym chromosomie (na drugim pierwszym chromosomie gen czynnika V nie ulega zmianie). Ten stan nazywa się heterozygotycznością. Mutacja Leiden jest szeroko rozpowszechniona w populacji. Nosiciele heterozygotyczni stanowią średnio 4-6% populacji europejskiej. Przypadki homozygotycznego przenoszenia mutacji Leiden (zmieniony gen na obu pierwszych chromosomach) są niezwykle rzadkie w populacji.

Mutację nazwano Leiden, ponieważ grupa badawcza Leiden trombophilia po raz pierwszy rozszyfrowała genetyczny charakter zaburzeń krzepnięcia krwi, które występują przy tej mutacji. Stało się to w 1993 roku.

Rola czynnika V w kaskadzie krzepnięcia krwi.

Czynnik krzepnięcia V to białko o dużej masie cząsteczkowej, które jest częścią kompleksu protrombinazy. Kompleks protrombinazy powstaje, gdy krzepnięcie krwi jest aktywowane drogą zewnętrzną lub wewnętrzną i składa się z aktywowanego czynnika X (oznaczonego jako Xa), aktywowanego czynnika V (oznaczonego jako Va) i jonów wapnia związanych z błonami fosfolipidowymi (PL) (zwykle błonami płytkowymi) ). Funkcją kompleksu protrombinazy jest rozszczepianie fragmentów peptydów z cząsteczki protrombiny, która przekształca protrombinę w trombinę (enzym polimeryzujący fibrynę z fibrynogenu). Fibryna jest końcowym produktem krzepnięcia krwi. Czynnik Xa jest enzymem rozkładającym protrombinę w kompleksie protrombinazy, jednak bez udziału czynnika V reakcja ta przebiega bardzo wolno. Aktywowany czynnik V, łącząc się z Xa na powierzchni fosfolipidu, dziesiątki tysięcy razy przyspiesza reakcję tworzenia trombiny. (patrz rys. 3).

Postać: 3. Tworzenie fibryny i inaktywacja kompleksu protrombinazy przez aktywowane białko C. Czerwone strzałki oznaczają reakcje krzepnięcia, zielone - reakcje układu antykoagulacyjnego. Xa: aktywowany czynnik X; Va: aktywowany współczynnik V; Ca ++: jony wapnia; PL: fosfolipidy; APC: aktywowane białko C. Trombina, powstająca w wyniku aktywacji układu krzepnięcia krwi, jest wypłukiwana ze skrzepu i dostaje się do krwiobiegu. Na błonie komórek śródbłonka (wyściółce naczyniowej) łączy się z białkiem trombomoduliny i traci zdolność uczestniczenia w tworzeniu fibryny. Kompleks trombina / trombomodulina aktywuje białko C, odcinając od niego część cząsteczki. Aktywowane białko C rozkłada aktywowany czynnik V, zapobiegając w ten sposób niekontrolowanemu rozszerzaniu procesu krzepnięcia krwi. Niezdolność białka C do inaktywacji kompleksu protrombinazy nazywana jest opornością na APC. Stan ten charakteryzuje się zwiększoną skłonnością do zakrzepicy. Najczęstszą przyczyną oporności na APC jest mutacja Leiden, kiedy aktywowany czynnik V staje się odporny na degradację przez aktywowane białko C w wyniku zastąpienia argininy glutaminą w pozycji 506. Degradacja aktywowanego czynnika V nie zachodzi jako część kompleksu protrombinazy, ale w postaci niezwiązanej z czynnikiem Xa. Zatem aktywowane białko C nie działa na gotowy kompleks protrombinazy, ale zapobiega jego tworzeniu i regeneracji. Dlatego aktywowane białko C odgrywa ogromną rolę w zapobieganiu tworzeniu się skrzepów w nienaruszonych naczyniach, w mniejszym stopniu wpływając na skrzeplinę, która tworzy się w miejscu krwawienia..

Ograniczenie krzepnięcia krwi poprzez inaktywację czynnika Va

Cechą układu krzepnięcia krwi jest obecność dużej liczby pozytywnych i negatywnych reakcji zwrotnych. Harmonijne połączenie całego zespołu reakcji pozwala organizmowi skutecznie radzić sobie z krwawieniem i zapobiegać zakrzepicy naczyniowej tam, gdzie nie ma krwawienia. Ważnym ogniwem kaskady antykoagulacji jest ograniczenie tworzenia się skrzepliny przez aktywowane białko C (łacińska litera C).

Główny enzym krzepnięcia, trombina, jest jednym z najbardziej tajemniczych i interesujących białek organizmu. Pełni funkcję enzymatyczną, ale może też pełnić rolę cząsteczki sygnalizacyjnej, uczestnicząc w szeregu reakcji organizmu związanych nie tylko z tworzeniem się skrzepliny. Jako enzym trombina spełnia dwie przeciwstawne funkcje: tworzenie fibryny i zatrzymywanie tworzenia się fibryny. Trombina uzyskuje właściwości przeciwkrzepliwe dzięki połączeniu z trombomoduliną, białkiem błonowym śródbłonka (komórki wyściółki naczyń krwionośnych). Jednocześnie cząsteczka trombiny tak bardzo zmienia swoją konfigurację, że nie może uczestniczyć w reakcji krzepnięcia, ale nabiera właściwości rozszczepiania białka C, jednego z białek zależnych od witaminy K, syntetyzowanych w wątrobie i stale we krwi. [W latach siedemdziesiątych XX wieku naukowcy, którzy badali białka wątroby zależne od witaminy K, oznaczyli je literami alfabetu łacińskiego. Innym białkiem zależnym od witaminy K w kaskadzie antykoagulantów jest aktywowany kofaktor białka C, białko S. Niedawno przeprowadzono kilka badań innych białek z tej serii (białko Z i białko M).]

Aktywowane białko C jest jednym z głównych fizjologicznych antykoagulantów degradujących aktywowane czynniki krzepnięcia V i VIII. Jedną z ważnych przyczyn trombofilii jest odporność tych czynników na destrukcyjne działanie APC. Ten stan nazywa się oporem APC. Główną przyczyną tej oporności jest mutacja Leiden.

Przyczyny oporności na APC w mutacji Leiden

W normalnym stanie APC inaktywuje czynnik V, zapobiegając w ten sposób jego włączaniu do kompleksu protrombinazy. Inaktywacja czynnika Va przez aktywowane białko C wymaga obecności argininy w pozycji 506. Zastąpienie argininy glutaminą powoduje, że czynnik V staje się odporny na degradację APC. Ponadto inaktywowany czynnik V jest niezbędny do inaktywacji czynnika krzepnięcia VIII przez kompleks białko C / białko S. Dlatego też niedostateczna produkcja inaktywowanego czynnika V prowadzi do tego, że tworzenie aktywowanego czynnika X, który jest częścią kompleksu protrombinazy, przestaje być blokowane przez aktywowane białko C. w organizmie pojawiają się stany sprzyjające hiperaktywacji kompleksu protrombinazy, co może prowadzić do rozwoju zakrzepicy.

Zwykle nosiciel mutacji Leiden może nie mieć zakrzepicy. Zakrzepica rozwija się w obecności dodatkowych czynników ryzyka: ciąży, przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, podwyższonego poziomu homocysteiny, mutacji genów MTHFR i protrombiny, przeciwciał antyfosfolipidowych. Należy zauważyć, że sama homocysteinemia prowadzi do rozwoju oporności na APC, więc ta kombinacja staje się szczególnie niebezpieczna. Ponadto połączenie mutacji Leiden z mutacją genu protrombiny G20210A jest częstsze niż można by oczekiwać na podstawie losowego rozkładu. Wszystko to wskazuje na znaczenie wystarczająco pełnego badania pacjenta, jeśli podejrzewa się stan zakrzepowy..

Mutacja Leiden i ciąża

Obecność mutacji Leiden zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia szeregu powikłań ciąży: poronienie wczesne (ryzyko zwiększa się 3-krotnie), opóźnienie rozwoju płodu, późna toksyna (gestoza), niewydolność łożyska. Najczęściej kobiety z mutacją Leiden mają zakrzepicę w łożysku, co jest przyczyną zwiększonego ryzyka wystąpienia wszystkich powyższych powikłań. Zapobieganie tym powikłaniom polega na wyznaczaniu małych dawek aspiryny, które rozpoczynają się przed ciążą, oraz podskórnych iniekcjach małych dawek preparatów heparyny (heparyna niefrakcjonowana i heparyny drobnocząsteczkowe). To leczenie jest bezpieczne dla płodu i może radykalnie zmniejszyć prawdopodobieństwo niekorzystnego wyniku ciąży..

Mutacja Leiden i hormonalne środki antykoncepcyjne

Jednym z najniebezpieczniejszych powikłań hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest zakrzepica i choroba zakrzepowo-zatorowa. Okazało się, że wiele kobiet z takimi powikłaniami jest heterozygotycznymi nosicielkami mutacji Leiden. Podczas przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych ryzyko zakrzepicy wzrasta 6-9 razy. Jeśli pacjent ma mutację Leiden, ryzyko zakrzepicy podczas przyjmowania środków antykoncepcyjnych wzrasta 30-50 razy. Dlatego niektórzy autorzy sugerują badanie na obecność mutacji Leiden u wszystkich kobiet stosujących lub zamierzających je stosować hormonalne środki antykoncepcyjne..

Mutacja i operacja Leiden

Zakrzepica jest jednym z najpoważniejszych powikłań okresu pooperacyjnego. Zwolennicy nowej genetyki (genomiki) sugerują przebadanie wszystkich pacjentek przygotowujących się do poważnych operacji na obecność mutacji Leiden (włókniaki macicy, cięcie cesarskie, torbiele jajników itp.).

Mutacja Leiden i płodność

Niedawne badanie (Lancet, 13 października 2001; 358 (9289): 1238-9) wykazało, że u nosicieli mutacji Leiden wskaźnik powodzenia infuzji zarodków podczas IVF (w ​​rosyjskim „IVF”) jest około 2 razy wyższy niż wśród pacjentów, którzy nie są nosicielami ta mutacja. Te ciekawe dane wskazują, że pomimo zwiększonego prawdopodobieństwa powikłań, płodność pacjentek z mutacją Leiden (prawdopodobieństwo zajścia w ciążę w każdym cyklu) może być wyższa. Może to być jedno z wyjaśnień, dlaczego ta mutacja tak bardzo rozprzestrzeniła się w populacji po jej pojawieniu się około 20 tysięcy lat temu. Skuteczna zakrzepica naczyń krwionośnych w miejscu implantacji może być ważnym warunkiem powodzenia już pierwszych etapów interakcji zarodka z błoną śluzową macicy. Nawiasem mówiąc, dlatego nie zaleca się nadmiernej hipokoagulacji w dniach przesadzania zarodka oraz w spodziewanych dniach implantacji w leczeniu zaburzeń rozrodczych związanych z trombofilią..

Mutacja genu protrombiny G20210A

Mutacja genu protrombiny G20210A charakteryzuje się zastąpieniem nukleotydu adeninowego nukleotydu guaninowego w pozycji 20210. Mutacja została odkryta przez Leiden Thrombophilia Research Group w 1996 roku. sekwencja genu, który nie podlega translacji). Oznacza to, że sekwencja nukleotydów zmienionego regionu nie bierze udziału w kodowaniu sekwencji aminokwasowej genu protrombiny. Dlatego w obecności tej mutacji nie zachodzą żadne zmiany chemiczne w samej protrombinie. W obecności tej mutacji stwierdza się zwiększone ilości chemicznie normalnej protrombiny. Poziom protrombiny może być od półtora do dwóch razy wyższy niż normalnie.

Gen protrombiny znajduje się na jedenastym chromosomie. Heterozygotyczni nosiciele genów to 2-3% przedstawicieli rasy europejskiej. Homozygotyczny wariant mutacji jest bardzo rzadkim odkryciem. Wśród Afrykanów i przedstawicieli rasy mongoloidalnej ta mutacja jest bardzo rzadka. Mutacja jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Oznacza to, że trombofilia występuje nawet u heterozygotycznego nosiciela zmienionego genu..

Kiedy dochodzi do zakrzepicy, mutacja G20210A jest często związana z mutacją Leiden. Ta mutacja jest czynnikiem ryzyka dla wszystkich powikłań związanych z mutacją Leiden (poronienie, niewydolność płodowo-łożyskowa, wewnątrzmaciczna śmierć płodu, gestoza, opóźnienie wzrostu płodu, przerwanie łożyska).

CIR zaleca

Choroby zakrzepowe (zespół antyfosfolipidowy, hiperhomocysteinemia, mutacje genów MTHFR, czynnika V i protrombiny) są jedną z ważnych przyczyn poronienia i niewydolności łożyska. Poza ciążą stany te mogą powodować powikłania zakrzepowe podczas stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych i operacji. Zalecamy przeprowadzenie molekularnych testów genetycznych w następujących przypadkach:

  • w obecności w przeszłości dwóch lub więcej zatrzymań w rozwoju płodu we wczesnych stadiach ciąży;
  • w przypadku ciężkich powikłań ciąży w przeszłości (ciężkie postacie późnej toksykozy, wewnątrzmaciczna śmierć płodu, opóźniony rozwój płodu);
  • w obecności krewnych z powikłaniami zakrzepowymi w wieku poniżej 50 lat (zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej, udar, zawał mięśnia sercowego, nagła śmierć);
  • z kilkoma nieudanymi próbami IVF;
  • przy wykrywaniu wzrostu poziomu przeciwciał antyfosfolipidowych i / lub wzrostu poziomu homocysteiny;
  • podczas planowania operacji ginekologicznych;
  • podczas planowania antykoncepcji hormonalnej.

Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w badaniu krwi

Jaki powinien być puls u osoby dorosłej: norma i patologia